《生化危机 安布雷拉历代记》将完全以第一人称为主视角，以进一步突出游戏的恐怖和紧张气氛，同时也是为了充分应用Wii动作感应手柄的考虑。本作给人的整体印象有些接近于街机风格游戏，不同点在于玩家可以通过选择不同行进路线等方式来控制游戏的发展进程以及主线剧情的发展方向，此外，玩家也可以通过操纵摇杆来调整观察视角。
由于是从多角度来讲述安布雷拉公司兴衰覆灭的《生化危机》系列作品，因此在游戏开始时玩家需要从多个剧本中选择其一开始游戏。根据选择剧本的不同，可以选择不同的角色进行游戏，例如选择剧本“皇道特急事件”的话就可以使用瑞贝卡或比利进行游戏。
而且游戏还支持双人同时游戏，两位玩家可以各操作一位角色进行游戏。
